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ANY-maze文章分享: 利用早期訓(xùn)練干預(yù)改善小鼠的雷特綜合征

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X染色體MECP2基因突變導(dǎo)致的雷特綜合征(Rett syndrome),是一種神經(jīng)發(fā)育障礙類疾病。它在人群中的發(fā)病率接近萬分之一,表現(xiàn)為兒童的智力低下、運(yùn)動(dòng)能力消退、認(rèn)知與社交障礙、發(fā)生刻板行為甚至癲癇等。雷特綜合征并不容易致死,但也尚無有效的治療方法,使得成年患者依舊生活不能自理。
更麻煩的是,該疾病只在嬰兒出生1-2年后才開始發(fā)病,而在此前患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和生理表現(xiàn)一切正常。在孕期,只有羊水穿刺進(jìn)行基因檢測(cè),才可以對(duì)該疾病進(jìn)行篩查,這使得患兒往往在發(fā)病之后才被確診,為時(shí)已晚。
來自德克薩斯兒童醫(yī)院Jan and Dan Duncan神經(jīng)科學(xué)研究所的Huda Y. Zoghbi教授團(tuán)隊(duì)今年在Nature發(fā)表文章,指出若在發(fā)病之前對(duì)小鼠進(jìn)行針對(duì)性強(qiáng)化訓(xùn)練,可有效減輕雷特綜合征帶來的功能缺陷(doi:10.1038/s41586-021-03369-7)。

實(shí)驗(yàn)使用MeCP2雜合子雌性小鼠作為雷特綜合征模型,這些雷特小鼠會(huì)在產(chǎn)后12周左右出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)的現(xiàn)象,并逐漸惡化。研究人員將這些雷特小鼠分為三個(gè)組別,分別為在早期就開始行為訓(xùn)練,晚期開始行為訓(xùn)練和不訓(xùn)練組,并與野生型一起測(cè)試機(jī)能表現(xiàn)和神經(jīng)活動(dòng)。

實(shí)驗(yàn)使用Ugo Basile公司的經(jīng)典轉(zhuǎn)棒儀測(cè)試動(dòng)物的肢體運(yùn)動(dòng)能力,儀器自動(dòng)測(cè)量了動(dòng)物的掉落時(shí)間(圖一)??梢娊?jīng)過訓(xùn)練的動(dòng)物都有著優(yōu)于未訓(xùn)練鼠的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn),其中早訓(xùn)組直到24周開始才出現(xiàn)與野生型的明顯差異,說明早期訓(xùn)練使得動(dòng)物的發(fā)病推遲了整整12周。

圖一 早期訓(xùn)練提升動(dòng)物病期肢體運(yùn)動(dòng)水平
 

動(dòng)物的認(rèn)知記憶能力由Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)(圖二a-e),。ANY-maze行為學(xué)分析軟件自動(dòng)分析了動(dòng)物的逃離時(shí)間、平臺(tái)象限停留時(shí)間和平臺(tái)穿越次數(shù)。在12周時(shí),早訓(xùn)組的雷特小鼠與正常小鼠有著同樣的表現(xiàn),顯著優(yōu)于晚訓(xùn)和不訓(xùn)組的雷特小鼠,這一優(yōu)勢(shì)一直持續(xù)到了第16周。在本實(shí)驗(yàn)中,ANY-maze還進(jìn)行了高架十字、曠場(chǎng)、三箱社交、條件恐懼和網(wǎng)格爬行實(shí)驗(yàn)的自動(dòng)分析,聯(lián)系我們以獲得同款protocol!

圖二 早期訓(xùn)練提升動(dòng)物病期空間認(rèn)知記憶水平
 

為了探究行為早期訓(xùn)練帶來的神經(jīng)元活動(dòng)變化,團(tuán)隊(duì)使用了FosTRAP技術(shù)標(biāo)記了在水迷宮任務(wù)中激活的神經(jīng)元,發(fā)現(xiàn)無論在正常鼠還是雷特鼠中,皮層和海馬區(qū)域被激活的神經(jīng)元數(shù)量相當(dāng)。隨后團(tuán)隊(duì)使用化學(xué)遺傳學(xué)方法(CNO+hM3Dq/hM4Di),在早期訓(xùn)練的小鼠中對(duì)這些水迷宮特異性神經(jīng)元進(jìn)行激活或抑制操作。
表達(dá)hM4Di的鼠在注射CNO之后失去了之前持續(xù)訓(xùn)練所習(xí)得的空間記憶(圖3a-c);表達(dá)hM3Dq的鼠在4周齡時(shí)進(jìn)行了第一次為期4天的訓(xùn)練,隨后在鼠籠中進(jìn)行CNO注射而不是繼續(xù)持續(xù)訓(xùn)練,在測(cè)試時(shí)有著優(yōu)于對(duì)照(mCherry+CNO或hM3Dq+溶劑)的表現(xiàn)(圖3e-g)。這一結(jié)果表明,任務(wù)相關(guān)神經(jīng)元的重復(fù)激活,是早期訓(xùn)練提升雷特小鼠任務(wù)表現(xiàn)的關(guān)鍵。
形態(tài)學(xué)和電生理結(jié)果還表明,經(jīng)過早期訓(xùn)練的任務(wù)特異性神經(jīng)元有著更高的樹突復(fù)雜性和樹突棘密度,以及更高的自發(fā)激活&抑制性突觸后電流(sIPSC & sEPSC)頻率。

圖三 任務(wù)相關(guān)神經(jīng)元的重復(fù)激活與抑制影響動(dòng)物任務(wù)表現(xiàn)
 

這一研究表明,如果能及早對(duì)新生兒進(jìn)行基因診斷,并在癥狀發(fā)生前開展針對(duì)性訓(xùn)練,很可能可以延緩雷特綜合征的發(fā)病時(shí)間,并在發(fā)病后減輕患兒的癥狀。這一非侵入性的早期干預(yù)療法很可能改善病人一生的生活質(zhì)量,惠及眾多家庭。


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